Según narra una leyenda, la Isla Tiberina se habría formado de una manera un tanto peculiar: los ciudadanos romanos, tras haber exiliado al Rey Tarquinio el Superbio, para demostrar su odio hacia él lanzaron todo su grano y ganancias al Tíber y al acumularse el barro depositado en los objetos, se empezó a formar la Isla.

En realidad un bloque compacto de toba, parecido al de la cercana colina del Capitolio, constituye el elemento geológico sobre cuya base se ha sedimentado la arena y todo el material arrastrado por la corriente del río.
Otra  antigua tradición explica la conexión que siempre ha existindo entre esta isla y la actividad de asistencia a los enfermos, que ayuda a comprender el significado de una de las denominaciones que la identifican: la nave de piedra. En el año 291 a.C. la ciudad de Roma había sido víctima de una plaga de peste que se había cobrado muchísimas víctimas y los sacerdotes, tras haber consultado los textos sibilinos, enviaron una delegación hasta Epidauro, lugar de culto de Escolapio, dios de la Medicina. Los embajadores regresaron a Roma trayendo en la nave una serpiente, animal protegido por el mencionado dios. En las cercanías de la Isla Tiberina, según narra Ovidio en sus “Metamorfosis”, la serpiente saltó de la nave y en el lugar donde se refugió se erigió un templo al dios Esculapio. Y además, la Isla Tiberina tiene realmente forma de nave.
En 1582 los frailes españoles de la Iglesia de San Juan Calibita construyeron su hospital en la isla, el mismo que aún sigue funcionando y que debe su nombre de “Fatebenefratelli” (haced-el-bien-hermanos) a la plegaria que los religiosos murmuraban cuando salían al anochecer para pedir limosnas.